反义寡核苷酸(ASO)疗法作为核酸药物领域的重要分支,近年来展现出治疗多种难治性疾病(如遗传病、神经退行性疾病、代谢性疾病、癌症等)的巨大潜力。ASO通过碱基互补配对原则,精准靶向致病基因的mRNA,调控其表达,从而达到治疗目的。然而,从靶点选择到最终成药,ASO合成设计的精妙与严谨是决定其疗效、安全性与开发成败的绝对核心环节。 在这一关键领域,君跻生物(GentleGen)凭借其深厚的技术积累与全流程服务能力,正成为推动中国乃至全球ASO药物开发的重要力量。
ASO的合成设计绝非简单的碱基序列排列组合,它是一个融合了生物学、化学、计算科学和药效/毒理学知识的复杂系统工程,其重要性体现在:
序列特异性:核心是设计出与目标mRNA特定区域(如剪接位点、起始密码子区等)完美互补的序列。设计不当会导致脱靶效应(结合非目标RNA)或无法有效结合目标,导致治疗无效甚至产生毒性。
结合强度与效率:序列长度、GC含量等直接影响ASO与靶标结合的稳定性和效率,进而影响基因沉默或调控的效果。
化学修饰策略:天然寡核苷酸极易被核酸酶降解。设计时引入特定的化学修饰(如磷硫酰化、2'-O-甲基、2'-O-甲氧乙基、锁核酸、吗啉代等)是提高稳定性、延长半衰期、降低免疫原性的关键。不同修饰组合对组织分布、细胞摄取效率、胞内定位有显著影响。
递送难题的破解:设计需考虑如何克服ASO穿越细胞膜的障碍。特殊的化学修饰或与递送载体(如GalNAc缀合)的结合设计,能极大提高靶组织(如肝脏)的富集度和细胞摄取率。
序列优化规避脱靶: 通过生物信息学工具严格筛选序列,最大限度避免与非目标RNA(特别是关键基因)的交叉反应。
预测与评估潜在毒性: 设计阶段需利用计算模型和早期实验评估序列/修饰可能引起的非预期效应(如蛋白结合、凝血异常、肝肾毒性等)。
利用先进算法和数据库,进行高效的靶点选择、序列筛选与优化,精准预测结合亲和力、脱靶风险、免疫原性等关键参数,显著缩短设计周期,提高设计成功率。
拥有丰富的核苷酸化学修饰库(如PS, 2’-MOE, LNA, cEt, GalNAc缀合等)和应用经验。
能根据靶点特性、适应症需求和递送策略,为客户量身定制最优化的化学修饰方案,在效力、稳定性、安全性和递送效率之间找到最佳平衡点。
严格的质量控制:建立符合GMP要求的严格QC体系,确保产品杂质(如短片段、缺失序列、相关杂质)控制达到国际领先标准。
工艺开发与放大:拥有强大的工艺开发团队,能高效地将实验室合成工艺放大到满足临床及商业化需求的生产规模,并持续优化成本。
配备尖端的分析仪器(HPLC,LC-MS等),对ASO进行全方位的理化性质表征和杂质鉴定。
在ASO药物开发的征途上,“设计”是贯穿始终的灵魂,决定了药物最终能否安全、有效地抵达靶点,造福患者。君跻生物(GentleGen)以其在ASO合成设计领域的深厚积淀、全链条的技术平台和对质量的不懈追求,为全球创新药企提供了坚实可靠的合作伙伴选择。