2026年siRNA肝外递送技术的多点突破——君跻生物的全链条技术支撑

发布时间：2026-08-10

2018 年以来获批的 8 款 siRNA 药物几乎全部依赖 GalNAc 偶联技术——一种精准靶向肝细胞表面受体的递送系统。GalNAc 的成功将 siRNA 的适应症牢牢锁在了“肝内”。然而，肝脏之外还有大脑、肾脏、心脏、脂肪、皮肤、肌肉……这些组织才是大多数疾病的“主战场”。将 siRNA 递送至肝外组织，需要克服比肝脏复杂得多的生物学屏障：血脑屏障、肾小球滤过屏障、以及纳米载体在血液循环中优先被肝脏捕获的“天然宿命”。

PNP多肽纳米平台：全球首个肝外递送II期验证

在众多肝外递送技术中，圣诺医药的 PNP（多肽纳米颗粒）平台走在了最前面。PNP 由 siRNA 和组氨酸-赖氨酸多肽自组装而成，形成均匀的纳米级颗粒。与传统的脂质纳米颗粒不同，PNP 采用无分层实心球体设计，具备 pH 响应特性，其组氨酸残基能够在体内的酸性环境中介导“质子海绵效应”，促进 siRNA 高效逃逸至细胞质。

2026 年 5 月，PNP 平台的 II 期临床数据公布，标志着其成为全球少数拥有肝外适应症 II 期临床数据的递送平台之一。该平台可精准靶向皮肤、脂肪、肌肉等组织，在非黑色素瘤皮肤癌和局部减脂等适应症中验证了安全性与有效性。更重要的是，PNP 具备双货物承载能力，可同时携带 siRNA 和 mRNA，且擅长局部滞留，特别适合皮肤、脂肪、肌肉、眼睛和实体瘤等应用场景。

IVSA体内自组装：把肝脏改造成“生物制药厂”

南京大学团队开发的 IVSA 技术不纠结于体外制造递送载体，而是利用合成生物学原理，将肝脏本身改造成一个持续生产靶向囊泡的“生物制药厂”。

2026 年 6 月，这项发表于《Science China: Life Sciences》的研究展示了 IVSA 的精妙设计。通过静脉注射一段精密设计的质粒 DNA，肝细胞被重编程为同时生产三样东西：针对 EGFR 的 siRNA、带有 GE11 导航肽的跨膜蛋白（使外泌体获得肿瘤靶向能力），以及确保两者协同表达的共驱动启动子。肝脏生产出的囊泡会自动装载 siRNA，并携带导航肽精准寻找 EGFR 阳性肿瘤。

在多种 EGFR 突变型肺癌模型中，IVSA 的疗效优于传统小分子靶向药物（如吉非替尼、奥希替尼），且能无视耐药突变——因为RNA 干扰直接在转录水平降解 mRNA，不受点突变影响。更重要的是，该系统在胃癌和乳腺癌等多种肿瘤中均验证了广谱抗癌潜力。

同一技术路线还被应用于神经退行性疾病。2026 年 3 月发表于《Brain》的研究中，团队利用 IVSA 策略将肝脏重编程为持续生产装载 SOD1-siRNA 的小细胞外囊泡，通过表面展示狂犬病毒糖蛋白实现神经元靶向。在 ALS 小鼠模型中，单次注射后突变 SOD1 蛋白显著降低，体重下降、肌肉萎缩、运动功能受损等典型症状均得到明显改善。

脂质-siRNA偶联：化学精准度突破CNS屏障

除了纳米载体和生物自组装，化学偶联是另一条重要的肝外递送路径。

成都先导的 Conjugate For 平台通过化学偶联将功能性脂质锚定于 siRNA 分子，赋予其跨越生物屏障的能力。通过选用不同化学结构的脂质分子与寡核苷酸偶联，可调控其在血液中的蛋白结合特性，从而实现肝外组织的靶向递送。此外，基于点击化学的模块化平台可在 siRNA 上精准安装多种配体，通过系统性给药实现肝外 RNAi。

在 CNS 靶向方面，中美瑞康的 SCAD™ 平台通过将 siRNA 双链与辅助寡核苷酸偶联，实现了中枢神经系统的有效递送。其候选药物 RAG-17 靶向 SOD1 基因，用于治疗家族性 ALS。2026 年 4 月公布的 I 期临床数据显示：单次鞘内注射后，作为神经损伤关键标志物的血浆神经丝轻链蛋白降低 81% ，且最高剂量组观察到疾病稳定的早期信号。

多点开花：脾脏、肾脏、脂肪、心脏的精准递送

2026 年，肝外递送还在更多组织中取得系统性进展：

脾脏靶向：2026 年 5 月发表于《Journal of Peptide Science》的研究，通过结构指导的肽工程化生成了 pH 可切换内体溶解肽 HSEP-6，实现了脾脏选择性蓄积、显著的 Irf5 基因沉默以及 TNF-α 和 IL-6 的显著降低，且无全身毒性。
肾脏靶向：瑞博生物的 RiboPepSTAR™ 平台在多种动物模型中实现了近端肾小管细胞的特异性摄取和基因抑制，抑制率高达 80% ，覆盖从小鼠到非人灵长类模型。
脂肪组织靶向：在非人灵长类动物中，RiboPepSTAR™ 平台实现了高达 96% 的基因抑制率，为代谢性疾病的精准治疗开辟了新路径。
心脏靶向：同样来自瑞博生物的数据显示，心脏靶向 siRNA 偶联物在小鼠模型中实现了持续且稳定的心脏组织基因抑制，同时在肝脏和肾脏中几乎无活性。

可编程核酸平台：o-FLARE的“即插即用”范式

2026 年 6 月，中国科学院杭州医学研究所谭蔚泓院士和张鹏晖团队在《Nature Biomedical Engineering》上报道了名为 o-FLARE 的可编程组装平台。该平台基于连接酶介导的 DNA 模板聚合技术，将核酸适体、癌基因沉默寡核苷酸、CpG 基序等功能模块像“拼乐高”一样组装在一个环形单链 DNA 模板上，形成具有确定组成和价态的稳定环形闭合结构。

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o-FLARE 的独特之处在于其“无载体”特性——针对胰腺癌高频突变致癌基因 KRAS，将核酸适体和 ASO 组装到 o-FLARE 上后，无需任何转染试剂即可被肿瘤细胞高效摄取，实现 KRAS 基因高效沉默，对正常组织影响极小。这种“即插即用”的工程化范式，为核酸药物的肝外靶向递送提供了全新的通用平台。

赋能产业：君跻生物的siRNA一站式平台

在siRNA药物从概念走向临床的过程中，合成设计、化学修饰和工艺放大始终是制约研发效率的核心瓶颈。

君跻生物的一站式服务平台，并非简单地将各项服务拼接，而是深度整合了靶点评估、序列设计、合成纯化、活性筛选、序列修饰&偶联等核心能力，真正实现了“即想即得”的研发体验。

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对于每一位在核酸药物研发道路上奋力前行的科学家而言，选择一个可靠的伙伴，往往意味着成功了一半。当您下一次为siRNA/ASO的合成与筛选感到困扰时，或许可以记住：君跻生物siRNA一站式平台，已经为您铺好了一条通往终点的“高速路”。如需了解相关服务详细，可发送邮件至marketing@gentlegen.com。

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