小核酸药物赛道中，siRNA与ASO是最主流的两类开发方向。随着化学修饰策略、中枢递送方案不断迭代，ASO针对中枢神经遗传病的临床转化持续加速，多项里程碑临床数据陆续发布。

Zanvastro 上市：亚历山大病 ASO 疗法获批

9月3日，Ionis Pharmaceuticals开发的ASO药物Zanvastro正式获FDA批准上市，用于成人及儿科亚历山大病（AxD）的治疗。该罕见病由GFAP基因的杂合突变所引发，突变后的GFAP蛋白异常聚集，逐步破坏星形胶质细胞功能，造成脑白质病变、运动能力持续衰退。长久以来，临床仅能采用对症支持治疗，缺少能够直接干预疾病根源的方案。

Zanvastro属于中枢靶向ASO，采用鞘内注射给药，给药周期长达每季度一次。该ASO能够特异性结合GFAP mRNA，下调突变型GFAP蛋白的表达，减少异常蛋白蓄积。在关键性临床试验中，药物可稳定患者步行速度，延缓运动功能恶化。

本次获批意义重大，证明ASO可以安全、长效作用于中枢神经系统，为一系列中枢罕见遗传病的药物开发树立范式。

Ulefnersen III 期阳性：FUS-ALS 迎来治疗新希望

9月22日，Ionis公布Ulefnersen治疗FUS突变型肌萎缩侧索硬化症（ALS，渐冻症）的 III 期FUSION研究阳性顶线数据。FUS-ALS属于进展极快的恶性遗传性ALS亚型，FUS蛋白异常聚集，造成运动神经元快速损伤，临床治疗手段非常有限。

Ulefnersen是靶向FUS mRNA的ASO，鞘内给药，降低中枢内突变FUS蛋白水平。这项 III 期研究达到预设主要疗效终点，能够显著延缓患者神经功能衰退，同时改善生存相关指标。

从靶点确认、序列筛选、体外活性验证，再推进至大规模 III 期临床试验，整个管线开发的起点，就是高质量的寡核苷酸早期筛选。

个体化 ASO：罕见突变 ALS 的临床探索

10月9日，梅奥医学中心团队的N-of-1单病例临床研究，针对携带CHCHD10突变的ALS，探索定制化ASO干预方案。

CHCHD10突变属于遗传性ALS的罕见亚型，突变基因造成线粒体功能缺陷，驱动运动神经元进行性死亡。这类突变病例受众极少，传统新药开发很难投入资源，个体化寡核苷酸疗法成为极具潜力的解决路径。

研究团队针对患者的特异性突变位点，从头设计、合成了专属ASO，采用鞘内给药。经过一段时间干预后，患者血浆神经丝轻链蛋白NfL（神经损伤核心生物标志物）下降约50%，同时ALSFRS-R运动功能评分、用力肺活量指标出现改善，试验期间未观察到严重不良事件。

这项研究验证了一条全新开发路径：针对罕见的个体化基因突变，快速设计并合成特异性ASO，经过细胞层面活性验证后推进人体试验。

赋能产业：君跻生物小核酸一站式平台

无论最终是用于罕见病常规疗法，还是个体化N-of-1治疗，寡核苷酸序列本身的质量，决定项目后续成败。

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