从头蛋白设计一直是AI大分子制药最受关注的赛道之一。长久以来，AI设计蛋白普遍面临 “结构好看、体外无结合活性” 的痛点，湿实验验证成功率偏低，限制了在抗体替代蛋白、配体药物、蛋白探针开发中的落地。

10月21日，NVIDIA联合华盛顿大学David Baker蛋白设计研究所，正式发布开放蛋白设计模型RFD4-Proteina，在靶点结合蛋白从头设计任务上交出84%的验证命中率，为AI蛋白药物早期发现带来标志性突破。

从头蛋白设计：难在 “纸上好看，实验失效”

不同于基于天然蛋白改造的蛋白工程，从头蛋白设计，是完全不依赖天然序列模板，由AI凭空生成全新氨基酸序列与三维骨架，使其精准识别指定抗原或受体表位。

过去扩散类蛋白模型（包括早期RFdiffusion版本），在基准测试中，湿实验阳性命中率大多徘徊在30%–60%区间。很多模型可以输出能量打分很低、结构模拟稳定的构象，但转到体外表达、亲和力检测时，大量候选分子不具备靶标结合能力。

团队设置了四类蛋白设计测试任务，RFD4-Proteina 整体表现远超以往模型，算力利用效率更高。给模型分配更多算力反复推敲结构、允许靶点分子灵活调整构象，都能提高成功概率，只是生成速度会变慢。额外的搜索机制可以及时放弃没希望的设计，节省算力。

对于药物研发而言，命中率低意味着：合成、表达、纯化、亲和力筛选成本高，研发周期拉长，大量科研经费消耗在无效候选上。行业一直期待一款兼顾开放可用、高验证成功率的通用蛋白生成框架。

RFD4-Proteina 突破：188 条中158 条阳性结合

本次研究团队选取TrkA 受体作为验证靶点。TrkA是神经病理性疼痛、神经母细胞瘤等疾病的热门靶点，是神经领域蛋白配体药物开发的重要方向。

研究人员利用RFD4-Proteina一次性生成188条全新从头蛋白候选，开展体外表达与亲和力测试。最终158条蛋白可以稳定结合TrkA受体，亲和力达到＜1 μM，整体命中率高达 84%。

作为横向参照，同期主流大模型在相同靶点任务中，命中率仅约30%。该成果证明，经过迭代优化的扩散模型，能够精准学习表位理化特征、界面相互作用、蛋白折叠规则，大幅降低 “AI幻觉” 带来的无效设计。

除受体结合蛋白之外，该模型同时支持催化酶的从头设计，配套的预印本同步公布了酶活设计的基准数据集与实验结果，覆盖药物合成酶、生物降解酶等方向。

行业价值：开放模型降低使用门槛

和很多闭源商业AI蛋白平台不同，RFD4-Proteina选择对外开源开放。全球高校、科研课题组、早期研发团队，都可以基于该模型开展自有靶点的蛋白设计工作，不再局限于少数头部AI药企的内部私有模型。

David Baker团队提到：蛋白研发正在完成范式切换——过去研究者是从自然界海量蛋白库中筛选合适分子；未来研究者可以根据治疗需求，直接定义功能、表位、结合模式，由AI按需创造自然界不存在的全新蛋白。

这类从头设计蛋白有丰富的转化方向：可作为替代抗体的结合蛋白、受体拮抗剂、蛋白类探针、递送载体组件，支撑神经疾病、肿瘤、罕见病大分子药物早期筛选。

君跻生物：AI抗体研发，坚持干湿闭环

84%的湿实验命中率，代表AI从头蛋白设计迈出了非常关键的一步。但同时行业也形成共识：AI给出高分结构，依然只是计算层面的预测。蛋白能否稳定表达、特异性是否达标、细胞内功能是否符合预期、体内免疫原性如何，依旧需要一系列体外与体内湿实验持续验证。

君跻生物依托自主研发的GentSyn-Exp3.0G-Lab全自动化生产线，打造了从基因设计、合成、验证到蛋白表达及抗体亲和力表征的一站式、高通量技术平台。传统研发模式依赖大量人工验证，而君跻生物用自动化重新定义了湿实验的效率和成本。

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